ХМПЗ – это клональные гематологические заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией клеток ростков кроветворения (гемопоэза).
Наиболее часто встречаемыми ХМПЗ являются:
истинная полицистемия – ИП (polycistemia vera-PV)
эссенциальная тромбоцитемия – ЭТ (essential thrombocythemia-ET)
первичный миелофиброз – ПМ (primary myelofibrosis – PMF)
В последнее десятилетие благодаря развитию молекулярно-генетических диагностических технологий были достигнуты значительные успехи в представлениях о молекулярном механизме патогенеза этих заболеваний.
В 2007 г. впервые были опубликованы данные об ассоциативной связи перечисленных ХМПЗ с точечной соматической (приобретенной) мутацией G1849T (V617F) гена Янус киназы 2 (JAK2). Нуклеотидная замена G/T, в позиции 1849 (14 экзон) нуклетидной последовательности гена, приводит к замене Val (V) на Phe (F) в позиции 617 аминокислотной последовательности кодируемого белка. Данная мутация спонтанно возникает в гемопоэтических клетках предшественника и характерна исключительно для поражений миелоидного ростка кроветворения но не для солидных опухолей и опухолей лимфоидного происхождения.
Частота встречаемости соматической мутации G1849T (V617F) гена JAK2 составляет:
95-98% при истинной полицистемии
50-70% при эссенциальной тромбоцитемии
40-50% при первичном миелофиброзе
Результаты секвенирования гена JAK2 показали, что у пациентов с ИП в 2-3% случаев независимо от наличия мутации G1849T (V617F) в 14 экзоне также обнаруживаются мутации в 12 экзоне.
Кроме того, генетические аномалии ассоцированные с ХМПЗ были обнаружены в ген MPL, который кодирует рецептор к тромбопоэтину. Это мутации W515L или W515К –заключающиеся в замене триптофана на лейцин или на лизин в положении 515 кодируемого белка. Данная генетическая аномалия, которая выявляется у 5-11% пациентов с ПМФ и у 9% с ЭТ, приводит к гиперчувствиетльности тромбопоетина и, как следствие, к избыточной, неконтролируемой пролиферации клеточных линий и не зависит от наличия мутации Jak2V617F.
Эти результаты свидетельствуют о том, что: мутация JAK2 V617F является надежным маркером развития ИП,ЭТ и ПМФ.
Вместе с тем, некоторые пациенты, при отсутствии мутации JAK2 V617F, имеют клональный гранулоцитопоэз, что скорее всего, связано с мутацией W515L/К в гене MPL.
Мутация 1849G/T (617V/F) является соматической.
Не передается по наследству от родителей а возникает спонтанно.
Выявляется в основном в виде гетерозиготного генотипа.
Отрицательный результат выявления мутации 1849G/T (617V/F) не исключает возможности ее выявления через определенное время (месяцы, годы), поэтомы при необходимости целесообразно повторное проведение анализа.
Соматическая мутация JAK2 1849G/T (617V/F) возникает в гемопоэтических клетках-предшественницах, и поскольку встречается у подавляющего большинства больных ХМПЗ, она является удобным и надежным диагностическим маркером.
В настоящее время тест на наличие мутации в гене JAK2 включен в состав диагностических критериев ВОЗ для ХМПЗ. Выявление мутаций в данном гене указывает на наличие клонального ХМПЗ и исключает возможность реактивного (вторичного) эритроцитоза, тромбоцитоза или миелофиброза.