Полиморфизм G(-455)A в генe фибриногена (фактор I свертываемости крови)
Наименование гена:FGB
Полиморфизм: G(-455)A
Локализация на хромосоме: 4q31.3
Локализация в гене: регуляторный участок гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы:GG, GA, AA
Частота встречаемости мутантного аллеля A в Европ. популяциях: 10-15%
Функция гена: Ген FGB кодирует бета-полипептидную цепь фибриногена, который является одним из главных компонентов системы свертывания крови. Под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который под действием фактора XIII конвертируется в стабилизированный нерастворимый сгусток крови (тромб).
Молекулярные особенности полиморфизма: Полиморфизм G(-455)A в регуляторном участке гена приводит к повышению экспрессии фибриногена в результате чего его концентрация в крови значительно возрастает, что вызывает гиперкоагуляцию и значительно повышает риск тромбообразования.
Клинические проявления полиморфизма: венозные тромбозы (особенно на фоне курения, приема оральных контрацептивов и гормонозаместительной терапии); инсульты; патологии беременности (привычное невынашивание беременности, привычные аборты, плацентарная недостаточность, недостаточное поступление питательных веществ и кислорода к плоду)
Показания к назначению: тромбозы, тромбоэмболические заболевания или инсульты в анамнезе у пациента или у близких родственников, дислипидемии; планирование беременности, приема оральных контрацептивов, гормонозаместительной терапии; павышенный уровень фибриногена в плазме крови; повышенное артериальное давление
Полиморфизм G20210Aв гене протромбина
Наименование гена: протромбин (F2)
Полиморфизм: G20210A
Локализация на хромосоме: 11p11.2
Локализация в гене: регуляторный фрагмент гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы:GG, GA, AA
Частота встречаемости мутантного аллеля A в Европ. популяциях: 1-4%
Функция гена: протромбин — витамин К-зависимый гликопротеин, является предшественником тромбина, синтезируется в клетках печени и секретируется в кровоток. На начальной стадии коагуляционного каскада реакций системы гемостаза, протромбин в результате специфического гидролиза, катализируемого протромбиназным комплексом, превращается в тромбин, обладающий протеолитической активностью характерной для сериновых протеаз. Далее, в процессе свертывания крови, активный тромбин катализирует реакцию превращения фибриногена в фибрин с образованием нерастворимого кровяного сгустка.
Молекулярные особенности полиморфизма: полиморфизм G20210A гена кодирующего протромбин, характеризируется заменой гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 полинуклеотидной последовательности в регуляторном участке гена. Носительство полиморфизма G20210A характеризируется повышенной экспрессией гена и, соответственно, возрастанием концентрации протромбина в плазме крови в 1.6-2.0 раза по сравнению с нормой. Высокие уровни протромбина в крови способствуют повышенному продуцированию тромбина и, в конечном итоге к интенсификации фибринообразования.
Клинические проявления полиморфизма: тромбоз, ишемический инсульт; риск тромбоэмболических осложнений во время беременности, при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
Показания к назначению: наличие тромбозов, инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе у пациента или у близких родственников, подготовка к операции, планирование беременности и приема оральных контрацептивов (при приеме оральных контрацептивов риск тромбозов у носителей патологических аллелей повышается в десятки раз!).
Полиморфизм G1691Aв гене коагуляционного фактора V(F5)
Наименование гена:F5
Полиморфизм: G1691A (Arg506Gln) (мутация LEIDEN)
Локализация на хромосоме: 1q24.2
Локализация в гене: кодирующей участок гена (экзон)
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы:GG, GA, AA
Частота встречаемости мутантного аллеля A в Европ. популяциях: 1-8%
Физиологическая функция: ген F5 кодирует коагуляционный фактор V системы свертывания крови. Фактор V (проакселерин)-плазматический гликопротеин, синтезируется в клетках печени, циркулирует в кровотоке в неактивной форме. Его активация катализируется тромбином в присутствии двухвалентных ионов кальция. Активная форма фактора V — FVа входит в состав протромбиназного комплекса в качестве кофактора фактора Xа, катализирующего реакцию превращения протромбина в тромбин. FVа в составе протромбиназного комплекса приводит к более чем 300.000-кратному повышению скорости образования тромбина. Образующийся тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин (коагуляционный вектор системы свертывания крови). С другой стороны, тот-же тромбин, в составе комплекса тромбин-тромбомодулин активирует протеин С (естественный антикоагулянт протеолитической природы), инактивирующий в физиологических условиях активную форму FVа (антикоагуляционный вектор системы свертывания). Инактивация FVа приводит к адекватному понижению протромбиназной активности и соответственно, к торможению продуцирования тромбина. Таким образом, тромбин индуцирующий взаимопревращение FV из неактивной формы в активную и наоборот, выступает в роли регулятора активности протромбиназного комплекса и участвует в обеспечении равновесия между коагуляционной и антикоагуляционной составляющими системы гемостаза.
Особенности полиморфизма: Нуклеотидная замена G на A в позиции 1691 полинуклеотидной последовательности гена F5 приводит к замене Arg на Gln в позиции 506 аминокислотной последовательности кодируемого белка. При этом генотипы содержащие мутантный аллель А (GA, АА) сохраняют способность к активации со стороны тромбина и активируют фактор Xа так же эффективно как и нормальный генотип GG. Вместе с тем FVа кодируемый мутантным аллелем А в отличие от нативного FVа обладает устойчивостью к инактивации со стороны протеина С. Вследствие этого равновесное состояние антикоагуляционного и коагуляционного составляющих системы гемостаза резко смещается в сторону коагуляционного каскада реакций.
Таким образом носительство полиморфизма G1691A (Arg506Gln) сопряжено с высоким риском тромбообразования. Со своей стороны, тромбофилия обусловленная полиморфизмом G1691A резко повышает вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений.
Клинические проявления полиморфизма: развитие различных патологий беременности (предрасположенность к невынашиванию беременности, ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия); повышенные риски развития тромботических осложнений при приеме оральных контрацептивов и гормонозаместительной терапии; повышенные риски тромбоэмболических осложнений, артериальных и венозных тромбозов (в 7 раз у гетерозиготных носителей аллеля А и в 20 раз у гомозиготных носителей аллеля А), повышенный риск инфаркта миокарда, инсульта
Показания к назначению: наличие тромбозов, тромбоэмболий, инфаркта или инсульта в анамнезе у пациента или у близких родственников; подготовка к хирургической операции; планирование беременности; подготовка к приему оральных контрацептивов, планирование гормонозаместительной терапии (при приеме оральных контрацептивов риск тромбозов у носителей мутантных аллелей повышается в десятки раз!).
Полиморфизм G10976Aв гене фактора VII системы свертывания крови
Наименование гена: фактор VII(F7)
Полиморфизм: G10976A в кодирующем участке гена (экзон)
Локализация на хромосоме: 13q34
Тип наследования: аутосомно-рецессивный
Генотип:GG, GA, AA
Частота встречаемости в Европ. популяциях: 9%
Функция гена: ген F7 кодирует свертывающий фактор 7 (проконвертин) — витамин К зависимый профермент, синтезируемый в печени, циркулирует в кровотоке в неактивной форме. Основной физиологической функцией F7 является активация фактора свертывания крови X (F10). После повреждения кровеносного сосуда, F7 связывается с тканевым тромбопластином и переходит в активную форму. Активированный фактор F7 в свою очередь активирует фактор X, который участвует в процессе активации протромбина и его преврашения в тромбин.
Особенности полиморфизма: полиморфизм G10976A в большинстве случаев проявляет протективный эффект относительно риска развития тромбозов. Нуклеотидной замене G10976A в кодирующем участке гена соответствует замена аминокислотного остатка аргинина (Arg) на остаток глутамина (Gln) в позиции 353 первичной структуры фактора VII. Подобное изменение в первичной структуре F7 сопровождается снижением его ферментативной активности, что способствует понижению риска тромбообразования.
Клинические проявления полиморфизма: понижение рисков развития тромбоэмболий, инфаркта миокарда (при гомозиготном носительстве А/А — снижение риска инфаркта миокарда в 2 раза), привычного невынашивания беременности, синдрома задержки развития плода. Повышение риска кровотечений, в том числе геморрагических осложнений у женщин в родах и у пациентов на фоне антикоагулянтной терапии
Показания к назначению: тромбозы; наличие инфаркта или инсульта в анамнезе у пациента или у близких родственников; подготовка к хирургической операции, планирование беременности; синдром привычного невынашивания беременности; оценка степени риска сердечно-сосудистых заболеваний; оценка степени риска развития патологий при родах.
Полиморфизм G103Tсубъединицы А1 фактора свертывания крови XIII (F13А1)
Наименование гена:F13А1
Полиморфизм: G103T (Val34Leu)
Локализация на хромосоме: 6p25.1
Локализация в гене: кодирующий участок гена (экзон)
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы:GG, GT, TT
Частота встречаемости аллеля Т в Европ. популяциях: 20%
Функция: ген F13А1 кодирует А1 субъединицу фактора свертываемости крови XIII — плазматического тетрамерного гликопротеина, состоящего из двух активируемых А-субъединиц и двух В-субъединиц, функция которых не установлена. Активирование фактора XIIIА1 происходит в результате специфического гидролиза пептидной связи между аминокислотными остатками 37Arg и 38Glу полипептидной цепи субъединицы А1, катализируемый тромбином. Активированный фактор F13А в присутствии ионов Ca++ катализирует реакцию ковалентной димеризации гамма-цепей фибрина с последующей полимеризацией альфа-цепей с образованием стабилизированного фибринового сгустка, обладающего повышенной механической устойчивостью и резистентностью к протеолитической деградации плазмином.
Особенности полиморфизма: Полиморфизму G103T в гене F13А1 соответствует аминокислотная замена Val34Leu в первичной структуре субъединицы А1 кодируемого белка. Это изменение в первичной структуре F13А1 приводит к понижению его ферментативной активности и как следствие к образованию менее прочных фибриновых волокон и более пористого фибринового сгустка. В результате этого повышается эффективность фибринолиза — деградации фибринового сгустка, который происходит под действием плазмина после восстановления поврежденного сосуда.
Клинические проявления полиморфизма: Полиморфизм Val34Leu в ряде случаев обеспечивает защитный эффект. В частности, при данном полиморфизме понижается риск развития венозной тромбоэмболии и заболеваний коронарных сосудов. С другой стороны эта мутация повышает риск возникновения заболеваний, связанных с кровотечениями, в частности геморрагического инсульта, гемартрозов, геморрагического синдрома. Антикоагулянтная терапия у таких пациентов должна проводиться с осторожностью.
Нарушения в системе фибринолиза, вызываемые этой мутацией в контексте беременности, могут приводить к нарушению процесса имплантации плода и невынашиванию беременности. Вариант 34Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания значительно повышается у беременных с носительством полиморфизма 34Leu в сочетании с носительством генотипов 5G/4G, 4G/4G в гене PAI1.
Показания к назначению: невынашивание беременности; назначение антикоагулянтной терапии; геморрагический синдром.
Полиморфизм -675 5G/4G в гене ингибитора активатора плазминогена-1
Наименование гена:PAI-1(SERPINE-I)
Полиморфизм: 5G/4G в позиции -675
Локализация на хромосоме: 7q22.1
Локализация в гене: регуляторный участок гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G
Частота встречаемости в Европ. популяциях: гетерозигота 5G/4G — 50%, гомозигота 4G/4G — 26%
Функция: ген PAI-1кодирует ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) — компонент фибринолитического звена системы гемостаза. Являясь антагонистом тканевого активатора плазминогена, участвует в регуляции синтеза плазмина и, как следствие, в регуляции процесса фибринолиза
Особенности полиморфизма: для генотипов содержащих патологические аллели характерно повышение экспресии белка, в результате чего в кровотоке повышается концентрация PAI-1 и, как следствие, происходит частичное подавление фибринолитической активности системы гемостаза
Клинические проявления полиморфизма: различные осложнения беременности: предрасположенность к невынашиванию беременности, ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия; артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмоболии, повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений; риск развития рака предстательной железы
Показания к назначению: тромбозы в анамнезе у пациента или у ближайших родственников, подготовка к хирургической операции, планирование беременности; подготовка к приему оральных контрацептивов, подготовка к гормонозаместительной терапии, предрасположенность к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца; патологии беременности (невынашивание беременности, ранние и поздние выкидыши, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия)
Полиморфизм C807Tинтегрина альфа-2 (ITGA2)
Наименование гена:ITGA2 (тромбоцитарный рецептор коллагена)
Полиморфизм: C807T
Локализация на хромосоме: 5q11.2
Локализация в гене: регуляторный участок гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы:CC, CT, TT
Частота встречаемости патологического аллеля Т в Европ. популяциях: 40%
Функция: Ген ITGA2 кодирует белок интегрин альфа-2 — мембранный гликопротеин GPIa (plateletglycoproteineIa), который экспрессируется на поверхности тромбоцитарной мембраны и включается в состав белковых комплексов образуя рецепторы коллагена. При повреждении сосудистой стенки процесс свертывания крови начинается с аггрегации тромбоцитов при участии молекул коллагена в результате чего происходит закупорка поврежденного участка кровеносного сосуда.
Особенности полиморфизма: Замена C807T в регуляторном участке полинуклеотидной последовательности гена характеризируется повышением экспрессии колагенновых рецепторов на поверхности тромбоцитов в следующем порядке — генотип CC<генотип CT<генотип TT, что приводит к повышению агрегационной активности тромбоцитов и, как следствие, к повышению рисков тромбообразования.
Клинические проявления полиморфизма: повышенный риск развития тромбозов, тромбоэмболий, инфаркта миокарда, ишемии; патологий беременности (синдром потери плода, преэклампсия), атеросклероз (на фоне высокого уровня холестерина крови)
Показание к назначению: тромбозы, инфаркты в анамнезе у пациента или у близких родственников; подготовка к хирургической операции, планирование беременности, подготовка к приему оральных контрацептивов, планирование гормонозаместительной терапии.
Полиморфизм T1565Cинтегрина бета-3 (ITGB3)
Наименование гена:ITGB3 (бета субъединица тромбоцитарного рецептора фибриногена)
Полиморфизм: T1565C (Leu59Pro)
Локализация на хромосоме: 17q21.32
Локализация в гене: кодирующий участок гена
Тип наследования: аутосомно-доминантный
Генотипы:TT, TC, CC
Частота встречаемости патологического аллеля Т в Европ. популяциях: 8-15%
Функция: Ген ITGB3 кодирует тромбоцитарный гликопротеин IIIa (plateletglycoproteineIIIa), который связываясь с мембранным гликопротеином IIb формирует рецептор фибриногена. Благодаря поверхностной локализации этот рецептор посредством взаимодействия с фибриногеном плазмы крови образовывает агрегаты тромбоцитов, которые закупоривают поврежденый участок кровеносного сосуда в самом начале процесса тромбообразования.
Особенности полиморфизма: Нуклеотидной замене T1565C в кодирующем участке полинуклеотидной последовательности гена соответствует аминокислотная замена Leu59Pro в аминокислотной последовательности кодируемого белка (тромбоцитарный гликопротеин III). Такое изменение в первичной структуре тромбоцитарного гликопротеина III приводит к повышению сродства поверхностного тромбоцитарного рецепторного комплекса — гликопротеин IIIa-гликопротеин IIb к фибриногену плазмы крови. Следствием этого является повышение агрегационной активности тромбоцитов и, в конечном итоге — повышение склонности к тромбообразованию.
Клинические проявления полиморфизма: тромбозы, тромбоэмболии, инфаркт миокарда, патологии беременности (синдром потери плода, преэклампсия), атеросклероз (на фоне высокого уровня холестерина крови), тромбоцитопения у новорожденных, посттрансфузионная пурпура, аутизм
Показания к назначению: тромбозы, инфаркты в анамнезе у пациента или у близких родственников; планирование беременности, подготовка к приему оральных контрацептивов, планирование гормонозаместительной терапии.
Полиморфизм Val617Pheянус киназы 2 (JAK2)
Наименование гена:JAK2
Полиморфизм: G1849T (Val617Phe)
Тип мутации: соматическая мутация
Генотипы:GG, GT, TT
Частота встречаемости аллеля Т в Европ. популяциях: 16-40%
Функция: Янус киназа 2 — тирозин киназа, активированная форма которой катализирует реакции фосфорилирования тирозиновых аминокислотных остатков рецепторов цитокинов, интерлейкинов, гормонов роста, пролактина и др., которые экспонированны в цитоплазматический матрикс. Фосфотирозиновые остатки рецепторов связывают молекулы так называемых STAT белков (signaltransducersandactivatoroftranscription). Последние после связывания с рецептором фосфорилируются либо самим рецептором, либо JAK киназой. Фосфорилированные STAT белки димеризуются и в таком виде проникают в клеточные ядра. В ядрах они индуцируют транскрипцию генов тех цитокинов, рецепторы которых ранее были фосфорилированны Янус киназой. Полиморфизм G1849T, приводящий к замене остатка аминокислоты Val на остаток Phe в позиции 617 аминокислотной последовательности белка, приводит к повышению скорости транскрипции генов цитокинов, что, в свою очередь, приводит к избыточной выработке гемопоэтических клеток. В следствие этого носителство генотипов GТ, ТT (полиморфизм 617Phe) характеризуется повышенным риском развития полицитемии и других миелопролиферативных заболеваний (эритремия, тромбоцитемия, миелолейкоз и др.).
Данный полиморфизм G1849T гена Янус киназы является соматической мутацией. Он не передается по наследству от родителей и возникает спонтанно под действием различных внешних факторов. Полиморфный аллель как правило выявляется ввиде гетерозиготного генотипа.
Особенности полиморфизма: Масштабное исследование наличия полиморфизма (G1849T) гена Янус киназы у большой выборки женщин (N-около 3500) с одним и более эпизодами невынашивания беременности показало, что наличие данной соматической мутации, в значительной мере, ассоцируется с потерей плода (Fetalloss) и потерей эмбриона (Embrionicloss). При этом риск выкидыша не зависит от носительства генотипов 1691А и 20210А факторов свертывания крови F5 и F2 соответственно.
Примечание! Если при конкретном исследовании полиморфизм Val617 Phe Янус киназы не обнаружен то, не исключена возможность его возникновения через определенное время (год и более). Поэтому, при необходимости, целесобразно проведение повторного исследования.
КРАТКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
