8747


Гомоцистеинемия

Гомоцистеинемия – это состояние с повышенным от физиологически допустимой нормы содержанием гомоцистеина в плазме крови.

  • Гомоцистеинемия – это состояние с повышенным от физиологически допустимой нормы содержанием гомоцистеина в плазме крови.
  • Гомоцистеин не является структурным компонентом белков животного и растительного происхождения и не поступает в организм человека с пищей.
  • Гомоцистеин представляет из себя деметилированное производное метионина и его присутствие в организме обусловлено исключительно тем, что он является промежуточным продуктом метаболического блока, ответственного за синтез цистеина из метионина и серина (Рис. 1).

    Рис. 1. Схемабиосинтезацистеина изметионинаисерина. Гомоцистеинявляетсяпромежуточным продуктомсинтезацистеина

 

  • Присутствие гомоцистеина в организме человека обусловленно исключительно реакцией деметилирования метионина и его роль ограничена лишь участием в синтезе цистеина.
  • Гомоцистеин обладает выраженным цитотоксическим, атерогенным и тромбофилическим действием и поддержание его допустимой внутриклеточной концентрации обеспечивается ферментативным реметилированием избытка свободного гомоцистеина до метионина.
  • Содержание гомоцистеина в сыворотке крови человека в норме варьирует в диапазоне от 2.9 до 15 нг/мл и зависит от ряда демографических факторов (возраст, пол, расса).
  • В нормальных физиологических условях избыток гомоцистеина поступает в кровоток и выводится из организма с мочой.
  • При функциональной недостаточности внутриклеточных механизмов реметилирования гомоцистеина, его избыток поступает в кровоток в количествах, превышающих физиологически допустимую норму. Подобное состояние, определяемое как гомоцистеинемия или гипергомоцистеинемия, обуславливает высокий риск развития целого ряда патологий, таких как:

— фетоплацентарная недостаточность, поздний гестоз, преждевременная отслойка плаценты и др. осложнения беременности:

— деффекты развития плода- незаращение нервной трубки, анэнцефалия, деформация лицевого скелета, изолированные расщелины губы, неба, хромосомные перестройки (синдром Дауна).

— сердечно-сосудистые заболевания-ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, атеротромбоз и др. тромботические осложнения.

— колоректальная аденома, рак молочной железы, рак яичника.

МЕХАНИЗМ ФЕРМЕНТАТИВНОГО РЕМЕТИЛИРОВАНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА ДО МЕТИОНИНА

Реметилирование избыточного гомоцистеина в метионин представляет собой процесс, происходящий с участием следующих ферментов (см. рис. 2, 3).

  1. Витамин В12 -зависимая метионинсинтаза (MTR), катализирующая перенос метильной группы на гомоцистеин.
  2. N5,N10-метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR), катализирующая реакцию востановления N5,N10-метилентетрагидрофолата до N5-метилтетрагидрофолата, который служит донором метильной группы для В12 -зависимой метионинсинтазы.
  3. Метионинсинтаза редуктаза (MTRR), катализирующая реакцию восстановления метионинсинтазы.

СХЕМА ПЕРЕНОСА МЕТИЛЬНОЙ ГРУППЫ N5—МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛАТА НА ГОМОЦИСТЕИН

  • ПереносметильнойгруппыотN5-метилтетрагидрофолатанагомоцистеиносуществляетсяв2этапа. Напервомэтапеметильнаягруппаакцептируетсякобаламином (цианогруппазаменяетсяметильнойгруппой) собразованием (метил-кобаламин)-метионинсинтазыитолькопослеэтогометильнаягруппапереноситсянагомоцистеин (Рис. 3).
  • На первой стадии метионинсинтаза выполняет функцию акцептора метильной группы, на второй стадии та же молекула метионинсинтазы выступает в качестве донора метильной группы.

После выполнения донорской функции, для обеспечения следующего цикла реметилирования гомоцистеина, происходит  восстановление акцепторной функции метионинсинтазы, катализируемой метионинсинтаза-редуктазой (MTRR).

  • Поскольку внутриклеточная концентрация гомоцистеина поддерживается на допустимом уровне благодаря согласованному совместному функционированию  MTHFR, MTR и MTRR, понижение активности любого из этих ферментов будет приводить к понижению эфективности реметилирования гомоцистеина и, как следствие, к повышению его внутриклеточной концентрации.

ПРИЧИНЫ НАРУШЕНИЙ МЕХАНИЗМА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ РЕМЕТИЛИРОВАНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА

  • Одной из наиболее частых причин нарушения функционирования системы реметилирования гомоцистеина, является наследственная недостаточность  активности  ферментов, участвующих в процессе реметилирования гомоцистеина — MTHFR, MTR и MTRR.
  • N5,N10-MTHFR– ключевой фермент фолатного цикла (см. рис. 2, 3), катализирующий реакцию восстановления N5,N10-метилентетрагидрофолата до N5-метилтетрагидрофолата, который является донором метильной группы в реакции реметилирования гомоцистеина.

Дефицит активности MTHFR обусловлен полиморфизмом гена, кодирующего этот фермент. В настоящее время выявленно более 20 однонуклеотидных мутаций этого гена, соправождающихся нарушением функции MTHFR. Из них наиболее часто встречаемым и хорошо изученным является полиморфизм C677T / Аla222Val.Данная мутация приводит к существенному понижению термостабилности N5,N10-MTHFR и, соответственно, к понижению в физиологических условях его ферментативной активности. В результате происходит понижение клеточной концентрации N5-метилтетрагидрофолата. В итоге это приводит к понижению эффективности реметилирования гомоцистеина метионинсинтазой и, как следствие, к- гипергомоцистеинемии.

У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип TT), активность N5,N10-MTHFR понижается примерно на 65%. У гетерозиготных носителей этой мутации (генотип CT) понижение активности фермента не превышает 20-25%.

Частота встречаемости гетерозиготного носительства у представителей европейских популяций варьирует в диапазоне 50-70%, а частота встречаемости гомозиготного носительства составляет 10-16%.

При исследовании группы пациентов с гипергомоцистеинемией (уровень гомоцистеина в сыворотке крови 30мкмоль/л и выше) гомозиготная мутация была обнаружена у 73% пациентов, в то время как гетерозиготная мутация — у 8%.

У группы пациентов с умеренно повышенным уровнем гомоцистеина в сыворотке крови (15-30мкмоль/л) гомозиготная мутация обнаружена у 28%, гетерозиготная — у 44%. В контрольной группе эти показатели были близки к обшепопуляционным европейским показателям: 9.6% носителей гомозиготы и 62% носителей гетерозиготы.

Другим, клинически значимым полиморфизмом гена, кодирующего N5,N10-MTHFR, является мутация А1298С (Glu429Al). Частота встречаемости минорного аллеля С в европейской популяции составляет 10%. Комбинация генотипов 1298А/С и 677С/Т сопровождается снижением активности фермента примерно на 60-65%, что сопоставимо со снижением активности MTHFR при носительстве двух аллелей 677Т (генотип ТТ).

  • MTR (метионинсинтаза) — внутриклеточный фермент, катализирующий реметилирование гомоцистеина с образованием метионина (см. рис. 2).

Дефицит активности метионинсинтазы может быть обусловлен полиморфизмами гена, кодирующего этот фермент. В настоящее время известно несколько вариантов полиморфизма этого гена. Наиболее распространенным и относительно хорошо изученным является мутация A2756G (Asp919Gly), приводящая к снижению активности метионинсинтазы. Дефицит активности этого фермента приводит к нарушению метаболического пути превращения гомоцистеина в цистеин (рис. 1) и торможению реакции реметилирования гомоцистеина до метионина. В обоих случаях уровень гомоцистеина в плазме крови существенно повышается по сравнению с допустимой нормой (гипергомоцистеинемия). Частота встречаемости аллеля G составляет 24.1%, генотипа G/G — 1.3%.

  • MTRR (метионинсинтаза-редуктаза) — цитоплазматический фермент участвуюший в многочисленных биохимических реакциях переноса метильной группы. В частности метионинсинтаза-редуктаза играет важную роль в востановлении метионинсинтазы в ферментативном реметилировании гомоцистеина до метионина. Наследственный дефицит активности метионинсинтаза-редуктазы обусловлен полиморфизмом A66G (Ile22Met). Насительство этой мутации сушественно повышает риск развития гипергомоцистеинемии. Частота встречаемости аллеля G в европейской популяции составляет не менее 54%, генотипа G/G — около 15%. Одна из особенностей этого полиморфизма заключается в том, что наличие генотипа G/G по гену MTRR у матери в 2.5 раза увеличивает риск рождения ребенка с синдромом Дауна.

∗ Причина гипергомоцистеинемии, наряду с генетическими факторами, часто обусловлена дефицитом витаминов В12 и В6, а также дефицитом фолиевой кислоты.

Дефицит витамина В12 приводит к понижению ферментативной активности В12-зависимой метионинсинтазы. Результатом этого дефицитного состояния является понижение эффективности процесса ферментативного реметилирования гомоцистеина, катализируемого метианинзинтазой.

Дефицит витамина В6 приводит к понижению активности витамин В6-зависимых ферментов метаболического блока, отвечающего за синтез цистеина (цистатионин-бетта-синтазы и цистатионин-гама-лиазы, кофактором которых является витамин В6).

В результате замедляется скорость утилизации гомоцистеина в реакциях синтеза цистеина и, как следствие, повышается его концентрация в плазме крови.

Дефицит фолиевой кислоты приводит к торможению процессов фолатного цикла, что в свою очередь приводит к понижению скорости реметилирования гомоцистеина.

Все перечисленные дефицитные состояния с неизбежностью приводят к развитию патологических состояний, ассоцированных с гипергомоцистеинемией.

 

  • Наряду с вышеотмеченными дефицитными состояниями развитие гомоцистеинемии может быть связано с рядом допольнителных факторов риска, таких как:

— длительный прием антагонистов фолиевой кислоты и препаратов, нарушающих всасывание фолатов.

—  патологии кишечника с нарушениями всасывания витаминов В12 и В6, злокачественные образования поджелудочной железы и кишечника.

— патология почек

— гемодиализ

— курение

 

  • Одной из наиболее частых причин нарушения функционирования системы реметилирования гомоцистеина является дефицит витамина В12 — кофактора метионинсинтазы. Подобное дефицитное состояние влечет за собой понижение  внутриклеточной метионинсинтазной активности. Вследствие этого происходит понижение скорости реметилирования гомоцистеина, что в конечном итоге приводит к гомоцистеинемии.
  • Другой, не менее частой причиной развития гипергомоцистеинемии является дефицит витамина В6 — кофактора цистатионин-бета-синтазы и цистатианин-гамма-лиазы, катализирующих реакции превращения гомоцистеина в цистеин (рис. 1). В итоге дефицит витамина В6 приводит к повышению концентрации гомоцистеина в крови и, как следствие, к гипергомоцистеинемии.

 

ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И РИСКИ ОСЛОЖНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

  • При беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, а затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприпятствует плацентарному кровообращению. Уровень гомоцистеина в крови обратно пропорционален массе плода.
  • Повышенные уровни гомоцистеина, провоцирующие микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, приводят к целому ряду акушерских осложнений. В частности, нарушения плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной невынашивания плода и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия может быть причиной развития хронической фотоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела, к снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развитию целого ряда осложнений периода новорожденности.
  • Гипергомоцистеинемия может быть причиной развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии.
  • Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.
  • Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Показано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spinabifida). Аненцефалия приводит к стопроцентной летальности, а spinabifida – к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить также прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

 

ПОКАЗАНИЯ К ТЕСТИРОВАНИЮ ГОМОЦИСТЕИНА

  • Планирование беременности женщинами с отягощенным акушерским анамнезом.
  • Наличие мутаций генов, кодирующих факторы системы свертывания крови и ферменты фолатного цикла.
  • Наличие в анамнезе пациента и ближайших родственников тромбозов различного вида.
  • Наличие повышенных уровней аутоантител к кардиолипину и других антифосфолипидных антител.
  • Прием противосудорожных и сахаропонижаюших лекартственных препаратов, антистатиков и препаратов, повышающих уровень гомоцистеина.